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編者語(yǔ)：研如玉翻譯團(tuán)隊(duì)持續(xù)不斷的翻譯了大量的文獻(xiàn)資料，不僅在公眾號(hào)上推送翻譯內(nèi)容，也翻譯和編輯了如《研如玉精選文章-生物等效性合集》《生物等效性豁免專(zhuān)著》等資料贈(zèng)送給支持本公眾號(hào)發(fā)展的同行共同學(xué)習(xí)，得到了業(yè)內(nèi)公司與同行的廣泛支持。我們?cè)俳釉賲?，?jīng)過(guò)半年多的努力，我們?cè)俅瓮瞥鲅腥缬穹g團(tuán)隊(duì)的第八冊(cè)翻譯資料《藥物開(kāi)發(fā)中穩(wěn)定性試驗(yàn)手冊(cè)》與同行共享，本冊(cè)資料414頁(yè)，21萬(wàn)多字。今天推送本資料的第一章介紹。你可以初步了解面世的這份資料的內(nèi)容，我們?cè)?/span>此基礎(chǔ)上提供了最新的FDA穩(wěn)定性要求，及中國(guó)藥典2020版上的穩(wěn)定性試驗(yàn)要求，并希望同行繼續(xù)學(xué)習(xí)ICH Q系列的穩(wěn)定性試驗(yàn)的章節(jié)，把這些知識(shí)與要求穿插起來(lái)共同打造屬于自己的穩(wěn)定性試驗(yàn)的知識(shí)體系。假如你是這樣做的的或者準(zhǔn)備這樣去做，那將是令人欣慰的事情。本資料得到蘭貝石，君達(dá)合創(chuàng)大力支持！
第一章 介紹
KimHuhyn-Ba 目錄1.1介紹1.2 藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程1.2.1毒理學(xué)階段1.2.2臨床階段1.2.3注冊(cè)階段1.3本手冊(cè)介紹1.3.1穩(wěn)定性法規(guī)1.3.2穩(wěn)定性方法學(xué)和最佳實(shí)踐1.3.3其他穩(wěn)定性程序1.4結(jié)論參考文獻(xiàn) 摘要 本章主要介紹了穩(wěn)定性測(cè)試的目的及其在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的作用。簡(jiǎn)要概述了如何設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究來(lái)支持新藥開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。本章還使讀者初步熟悉本書(shū)內(nèi)容。
1.1穩(wěn)定性
穩(wěn)定性是藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此穩(wěn)定性測(cè)試在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。穩(wěn)定性測(cè)試的目的是為證明原料藥或藥品的質(zhì)量在多種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光照）作用下如何隨時(shí)間變化，提供原料藥或制劑質(zhì)量隨時(shí)間變化的證據(jù)。并建立原料藥復(fù)驗(yàn)期或藥品貨架期以及擬議儲(chǔ)存條件[1]。因此，其涵蓋藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的所有階段。穩(wěn)定性樣品測(cè)試程序需要大量資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí)；然而，許多穩(wěn)定性分析人員并不了解這些研究的目的以及這些研究如何支持藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的決策活動(dòng)。本章對(duì)藥品開(kāi)發(fā)階段的目的及其如何影響穩(wěn)定性程序進(jìn)行討論。
1.2 藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程
藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程極其漫長(zhǎng)。一個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NCE）上市至少需要10年時(shí)間。藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程通常包括三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)/毒理學(xué)、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
1.2.1毒理學(xué)階段
研究性新藥（IND）申請(qǐng)是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的第一個(gè)監(jiān)管步驟。發(fā)現(xiàn)/毒理學(xué)（IND前）階段對(duì)動(dòng)物進(jìn)行研究，以了解NCE的安全性和生物學(xué)活性。這一階段主要包括適當(dāng)?shù)膭?dòng)物研究，還須對(duì)活性藥物成分（API）和藥品的特性的深入研究，以支持IND申報(bào)。
1.2.2臨床階段
提交IND后，臨床開(kāi)發(fā)階段分為四個(gè)主要階段。階段I主要是對(duì)健康志愿者的藥物安全性和耐受性進(jìn)行評(píng)估。階段II側(cè)重于研究藥物對(duì)患者的療效進(jìn)行擴(kuò)展安全性評(píng)估。階段II結(jié)束標(biāo)志著一個(gè)重要決定，即通過(guò)/不通過(guò)。如果有希望，階段III將在更大范圍內(nèi)評(píng)估藥物對(duì)患者的安全性、療效和有效性。階段III結(jié)束時(shí)即向FDA提交新藥申請(qǐng)（NDA）。階段IV可以在批準(zhǔn)后開(kāi)始，以研究長(zhǎng)期副作用、批準(zhǔn)后發(fā)生的副作用或支持批準(zhǔn)后變更。表1.1分幾個(gè)階段介紹了藥品開(kāi)發(fā)。毒理學(xué)階段包括許多實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究。本階段的目的是研究原料藥的安全性、生物活性和原料藥處方。由于高通量評(píng)估、基因組學(xué)等技術(shù)的最新發(fā)展，許多化合物已進(jìn)入這一階段。毒理學(xué)數(shù)據(jù)成功審查后，提交IND申請(qǐng)以啟動(dòng)臨床研究階段。表1.1藥物開(kāi)發(fā)階段的目的
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階段 |
目的 |
待測(cè)人群 |
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毒理學(xué)（臨床前）階段 |
安全性、生物活性和處方 |
實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究 |
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IND提交 |
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階段I |
確定安全性和劑量 |
20-100健康志愿者 |
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階段II |
評(píng)估有效性并發(fā)現(xiàn)副作用 |
100-500患者志愿者 |
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階段II會(huì)議結(jié)束 |
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階段III |
確認(rèn)有效性，檢測(cè)長(zhǎng)期使用的副作用 |
1000-5000患者志愿者 |
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NDA/MAA提交 |
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階段IV |
額外的上市后檢測(cè) |
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商業(yè)化支持 |
年度產(chǎn)品監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)后變更 |
臨床階段是在人體中測(cè)試API的階段。通常分為三個(gè)臨床階段：階段I、階段II和階段III。這些階段目的不同，如表1.1所示。I期研究通常為小規(guī)模研究，支持該階段穩(wěn)定性研究的患者人數(shù)相對(duì)較少，研究持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短。此臨床階段的受試者是健康志愿者，人群范圍20~100不等。該階段的主要目的是確定原料藥和制劑的安全性。如果成功，進(jìn)入階段II。II期研究規(guī)模更大，包括患者志愿者。研究規(guī)模約為100~500名患者。本研究目的是評(píng)估療效并發(fā)現(xiàn)副作用。階段II結(jié)束時(shí)公司與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行階段II結(jié)束會(huì)議，討論提交策略。建議在進(jìn)入 III 期之前采用這一方法，階段III通常會(huì)占用更多資源和投資，因此建議進(jìn)入階段III前召開(kāi)該會(huì)議。在此階段會(huì)舍棄許多化合物。階段III相對(duì)于階段II人群范圍在年齡、性別、文化等方面進(jìn)行了擴(kuò)大，包括1000~5000名受試者（患者志愿者）。目的是確認(rèn)有效性并監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用可能引起的不良反應(yīng)。
1.2.3注冊(cè)階段
階段III成功完成后，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交NDA或上市許可申請(qǐng)（MAA）。審查過(guò)程通常需要6個(gè)月到1年。一般會(huì)有20%的申請(qǐng)得到批準(zhǔn)。一旦獲得批準(zhǔn)，仍可能需要進(jìn)行其他上市后測(cè)試。監(jiān)管機(jī)構(gòu)或公司可能需要進(jìn)行此測(cè)試。公司可能希望放大包裝配置或增加劑量規(guī)格等。穩(wěn)定性測(cè)試在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中起著重要作用。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中通過(guò)臨床研究確定藥物的安全性和有效性。如果藥物穩(wěn)定性曲線(xiàn)變化超出既定可接受標(biāo)準(zhǔn)，則既定的安全性和有效性不再適用，而有可能需要重新建立藥物的安全性和有效性。這將導(dǎo)致額外的穩(wěn)定性研究。在藥物生命周期中，不可避免地會(huì)發(fā)生一些變更，這可能會(huì)影響藥物穩(wěn)定性，因此，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，并且需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)支持這些變更。NCE藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的費(fèi)用從8億美元到12億美元不等。因此，優(yōu)化藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程、充分理解影響藥物穩(wěn)定性關(guān)鍵因素以及執(zhí)行有效穩(wěn)定性程序?qū)τ诋a(chǎn)品商業(yè)化非常重要。
1.3本手冊(cè)介紹
本手冊(cè)討論了影響穩(wěn)定性程序的大量技術(shù)問(wèn)題，為建立有效穩(wěn)定性程序提供參考。涵蓋了從法規(guī)到科學(xué)等主題的幾個(gè)章節(jié)。本書(shū)分為三個(gè)主要部分：穩(wěn)定性法規(guī)、穩(wěn)定性方法學(xué)和最佳實(shí)踐以及其他穩(wěn)定性程序。
1.3.1穩(wěn)定性法規(guī)
第2章介紹了適用于穩(wěn)定性程序的現(xiàn)行關(guān)鍵良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）條例。描述了支持藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的不同類(lèi)型穩(wěn)定性研究，并討論了穩(wěn)定性相關(guān)GMP要求。第3章討論了與穩(wěn)定性科學(xué)相關(guān)的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指南。簡(jiǎn)要介紹了如何應(yīng)用Q1A。Q1A（R2）摘要全面討論了行業(yè)支持和實(shí)踐的現(xiàn)行法規(guī)。編寫(xiě)本手冊(cè)時(shí)，FDA穩(wěn)定性指南被撤回；因此，對(duì)該指南現(xiàn)狀進(jìn)行了簡(jiǎn)要討論。對(duì)平均動(dòng)力學(xué)溫度的討論是理解穩(wěn)定性測(cè)試條件的基礎(chǔ)。第4章討論了對(duì)穩(wěn)定性程序的全球預(yù)期。包括對(duì)非ICH區(qū)域穩(wěn)定性要求的深入討論，以及對(duì)世界范圍內(nèi)氣候要求的討論。本章全面介紹了世界各國(guó)對(duì)穩(wěn)定性的要求。還包括對(duì)世界衛(wèi)生組織（WHO）穩(wěn)定性指南和東南亞國(guó)家聯(lián)盟（ASEAN）穩(wěn)定性要求的討論。第5章介紹了支持批準(zhǔn)后變更所需的穩(wěn)定性研究。本章還介紹了變更控制要求以及這些變更所需的文件。第6章詳細(xì)討論了可能影響制劑中API化學(xué)穩(wěn)定性的幾個(gè)因素。了解這些因素有助于預(yù)測(cè)藥品的貨架期。
1.3.2穩(wěn)定性方法學(xué)和最佳實(shí)踐
第7章重點(diǎn)介紹了如何開(kāi)發(fā)API和藥品的穩(wěn)定性指示方法。還討論了強(qiáng)降解研究，其對(duì)分析方法的穩(wěn)定性指示能力提出了挑戰(zhàn)。第8章討論了方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移的要求?；仡櫫岁P(guān)鍵驗(yàn)證特性，并總結(jié)了ICH Q2驗(yàn)證指南。還包括進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移時(shí)可能采取的策略。第9章概述了美國(guó)藥典（USP）及USP-NF對(duì)穩(wěn)定性的要求。本章還討論了各論的開(kāi)發(fā)過(guò)程，通則目標(biāo)以及用于穩(wěn)定性研究的相關(guān)測(cè)試。第10章介紹了用于監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性研究的非色譜測(cè)試方法。本章還建議合適物理測(cè)試方法的實(shí)踐做法，還包括溶出度測(cè)試概述。第11章概述了用于支持穩(wěn)定性研究的光譜測(cè)試。近年來(lái)，該類(lèi)型測(cè)試越來(lái)越受到重視，便于進(jìn)一步了解原料藥和藥品穩(wěn)定性。第12章回顧了固態(tài)特性。討論了原料藥和藥品的主要物理屬性及其對(duì)穩(wěn)定性的影響。第13章討論了穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的收集和呈現(xiàn)。還討論了數(shù)據(jù)評(píng)估（ICH Q1E）以及超質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（OOS）和超趨勢(shì)（OOT）調(diào)查。此外，還介紹了穩(wěn)定性報(bào)告和數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析。第14章介紹了穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。還討論了試驗(yàn)箱驗(yàn)證、校準(zhǔn)和維護(hù)所需考慮的因素。本章還詳細(xì)闡述了ICH Q1B指南，該指南確立了光穩(wěn)定性條件要求。第15章涵蓋了維持有效穩(wěn)定性程序所需的關(guān)鍵活動(dòng)。本節(jié)包括有關(guān)日常操作活動(dòng)的最佳實(shí)踐，如取樣、檢測(cè)窗口和試驗(yàn)箱庫(kù)存，提供當(dāng)前工業(yè)實(shí)踐指南。建立穩(wěn)定性方案與ICH Q1D括號(hào)法和矩陣法概念結(jié)合討論。
1.3.3其他穩(wěn)定性程序
第16章對(duì)組合產(chǎn)品或設(shè)備藥物的穩(wěn)定性程序進(jìn)行了一般性討論。涵蓋了處理此類(lèi)材料的差異以及該領(lǐng)域所適用的法規(guī)。第17章對(duì)生物制劑和大分子的穩(wěn)定性程序進(jìn)行了一般性討論。第 18章活性藥物成分和成品的穩(wěn)定性檢測(cè)（世衛(wèi)--五十二次報(bào)告，附錄10）
1.4 結(jié)論
如上所述，這18章涵蓋了從IND前階段到批準(zhǔn)后，圍繞藥品穩(wěn)定性程序的幾個(gè)不同方面。全面概述了美國(guó)和ICH區(qū)域以及世界其他所有氣候條件下的穩(wěn)定性法規(guī)。討論了監(jiān)控原料藥和藥品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性方法。為建立有效系統(tǒng)以支持穩(wěn)定性程序?qū)嵤┨峁┝藢?shí)用信息。我們希望這本書(shū)可以幫助您發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性科學(xué)的重要性及其對(duì)藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程的重大影響。
參考文獻(xiàn)
1. ICH Harmonizedtripartite guidelines for stability testing of new drug substances and products– Q1A(R2)
